René Pollesch est né en 1962 à Friedberg. Il étudie l'art dramatique à Giessen avec Andrzej Wirth et Hans-Thies Lehmann et participe, entre autres, aux projets scéniques d'Heiner Müller, George Tabori et John Jesurun.
Après ses propres pièces et mises en scène à la Probebühne de Giessen, il travaille avec sa compagnie à Frankenthal, exécute ses premières commandes pour le Théâtre am Turm à Francfort et met en scène son texte sur la TAT-Probebühne. Il traduit et adapte Ovide, Shakespeare et Purcell. Par ailleurs, pour la maison d'édition de théâtre Rowohlt, René Pollesch fait de nouvelles traductions de Comédies de Joe Orton. En 1996, il reçoit une bourse pour travailler au Royal Court Theater à Londres où il assiste aux séminaires de Harold Pinter, Caryl Churchill et Stephen Jeffries. En 1997, il reçoit une bourse de l'Akademie Schloss Solitude à Stuttgart.

En 1998, Pollesch écrit et fait notamment des mises en scène pour la Hamburger Kammerspiele, le Berliner Ensemble et le Schauspiel Leipzig. La ZDF diffuse le film Ich schneide schneller qu'il a mis en scène pour la télévision. Pendant la saison 1999/2000, il travaille comme auteur en résidence au Luzerner Theater, et à l'automne 2000 à la Deutsche Schauspielhaus. En décembre 2000, a lieu la première de sa pièce Frau unter Einfluss (Femme sous influence) à la Volksbühne. Depuis la saison 2001/2002 jusquʼà la saison 2006/2007, René Pollesch a été directeur artistique du Prater, du studio de la Volksbühne à Berlin (directeur Frank Castorf).

Au Prater, Pollesch met en scène avec les décors de Bert Neumann ses textes : Stadt als Beute (Septembre 2001), Insourcing des Zuhause-Menschen in Scheiss-Hotels (Octobre 2001) et Sex (Janvier 2002). Pour la saison 2003/2004, 24 Stunden sind kein Tag, Escape from New York et Freedom beauty truth and love sont à l'affiche de la Volksbühne - cette trilogie est invitée aux rencontres de théâtre à Berlin en 2002, et aux jours de théâtre à Mülheimer en mai 2002. La première de Das Revolutionäre Unternehmen comme de Soylent Green ist Menschenfleisch, sagt es allen weiter! a lieu au Prater.
Pollesch poursuit durant cette saison au Prater son travail sur les conditions de vie et de travail précaires. Il a présenté en Octobre 2003 dans un nouveau décor de Bert Neumann Der Leopard von Singapur. En janvier 2004, il crée Telefavela, premier volet de la trilogie Zeltsaga.
Suivent en février 2004 Svetlana in a favela, créé au Luzern Theater et Pablo au supermarché, créé en mai 2004 au Ruhrfestspiele, Recklinghausen.
En 2004, il crée une nouvelle Saga au Prater composée de cinq spectacles. Il signe la mise en scène du premier volet Prater Saga 1 1000 Dämonen wünschen Dir den Toden en 2004 et Prater Saga 5 La magie du désespoir en 2005. Pour la première fois, il invite des metteurs en scène à travailler sur son "matériau" : Jan Ritsema, God Squad et Stefan Pucher.
En 2005, Stadt als Heutea été filmé par Irene von Alberti, Miriam Dehne et Esther Gronenborn.
À côté de ses mises en scène à la Volksbühne, il travaille aussi à Stuttgart, Hambourg, Hannovre, Stockholm, Lucerne, São Paulo, Santiago du Chili et Vienne.

En 2008/2010, il crée Ruhrfestspiele in Recklinghausen, la « Ruhrtrilogy » 1-3 Tal des Fliegenden Messer, Cinecittà aperta et Der perfekte Tag.

La dernière création de René Pollesch Ich Schau dir in die Augen, gesellschaftlicher Verblendungszusammenhang! (Je te regarde dans les yeux, contexte dʼaveuglement social!), avec Fabian Hinrichs, a été jouée pour la première fois en janvier 2010 à la Volksbühneʼs Große Haus.

En juin 2001, René Pollesch a reçu le prix d'art dramatique de Mülheimer ; en 2002, il a été élu Auteur de l'Année par un sondage réalisé par le magazine Theater heute pour sa Trilogie au Prater.