Après une enfance et une adolescence à Salon de Provence, André Benedetto exerce comme instituteur. Il vient au théâtre avec Gabriel Monnet au cours de stage d'été. Il s'installe en Avignon à la fin des années cinquante.

La création en 1961 de la Nouvelle Compagnie d'Avignon marque le début de son parcours artistique en tant qu'animateur, metteur en scène, comédien et bien sûr auteur de cette troupe permanente de création pour laquelle il a écrit à ce jour plus d'une soixantaine de pièces.
Après deux créations (une adaptation de Poe et un texte de Benedetto, Colonel Stark) c'est en 1963 que le travail de la compagnie commence véritablement avec son installation au Théâtre des Carmes, qui à l'époque n'est qu'une salle paroissiale. Benedetto met alors en scène Claudel, Beckett, Eschyle, Arrabal, fait des montages de poèmes d'Eluard ou de la "Beat Generation", en écrit lui-même. La publication d'un manifeste qui prône "les classiques au poteau" radicalise le travail de la troupe et engage définitivement Benedetto dans l'écriture chargée de retrouver "la vraie couleur et le vrai poids des mots", et de mettre en scène les luttes des classes sans didactisme mais en essayant plutôt de transposer les concepts, les images qui circulent dans les consciences.

En 1966, la Compagnie lance le festival "OFF" sans le vouloir avec Statutes. C'est le début d'une grande période de théâtre en prise directe avec les événements politiques et historiques de son temps avec Napalm (première pièce française sur le Vietnam ), Zone rouge, (créé en Mai 68), Le Petit Train de Monsieur Kamode (sur le capitalisme monopoliste d'état à travers la SNCF ), ou encore Emballage (illustration du livre premier du capital et élaboré avec des travailleurs du Havre), qui remporte rapidement un succès international. Avec ses héros "positifs-subversifs " André Benedetto porte aussi à la scène des causes plus particulièrement liées à ses racines d'homme du Sud, comme la cause occitane avec La Madone des ordures (1973) mais aussi Geronimo, Esclarmonda, Le Siège de Montauban, Les Drapiers Jacobins, Fusillade à Montredon…

Les impasses ou contradictions rencontrées jouant un rôle moteur, la dramaturgie d'André Benedetto n'a jamais cessé d'évoluer et de se frotter à tout ce qui fonde notre époque : grandes voix ou destins exemplaires (Jaurès, Victor Hugo, Robespierre, Paul Riquet, Nelson Mandela, et tous les naufragés de l'histoire), destins individuels marqués par la guerre, ou confrontés à la drogue, l'autisme… (Squatt Connection, Un autiste un soir) le malaise des banlieues (Fleur du béton), faits de société comme la pollution, la télévision, la condition de la femme, l'Europe (Nous les Européens). Dans cette oeuvre abondante, la place du théâtre et le rôle de l'acteur reviennent comme un leitmotiv : le Monologue de Sonia , Fin de journée , Molière au coeur , l'Acteur loup (avec lequel il inaugure son théâtre d'improvisation ) Acteur Sud... Il se définit comme Auteur-Acteur.

En 1981 il rencontre le jazzman Bernard Lubat. Ils feront ensemble des événements musique, poésie, théâtre jusqu'à sa mort. Plus d'une quarantaine de créations, parfois improvisées, parfois avec les musiciens de la compagnie Lubat, parfois tout un spectacle acteurs et musiciens mêlés comme pour la traversée de treize tragédies de shakespeare à moto au château de Villandraut.
Il dirige plusieurs stages pour les acteurs en Afrique, est invité à jouer à Beyrouth et à Alexandrie L'Homme aux petites pierres encerclées par les gros canons. Il joue Omar Khayyam à Abu Dhabi et à Dubaï. On lui demande une création co-production Abu Dhabi-Avignon il écrit Un impossible Amour Possible qui sera mis en scène par un jeune metteur en scène libanais et joué dans les deux pays.
Avec son Médée joué seul au festival 2008 il interpelle toutes les " médées " de tous les temps et de tous les pays.

Élu président du festival Off d'Avignon en 2006, il avait réussi par sa stature d'homme droit et généreux, à rétablir la paix dans ce Off bouillonnant.
Deux semaines après sa première femme, la comédienne Jacqueline Benedetto, il meurt dans la nuit du 12 au 13 juillet 2009 à la suite d'un accident vasculaire, durant la nouvelle édition du festival « off » d'Avignon, pour laquelle il avait écrit, mettait en scène et interprétait La Sorcière, son sanglier et l'inquisiteur lubrique.