La pièce se déroule plus ou moins en 5.000 ou 20.000 ans après J.-C., à un moment où les humains entretiennent une relation très étrange avec des créatures extra-terrestres beaucoup plus puissantes qu’eux : les intelligences. L’équilibre, qui garantissait leur relation, est sur le point de se rompre entraînant la destruction de l’humanité, car la fiction, qui est l’unique raison pour laquelle les intelligences préservent les humains, est près de disparaître. En effet, la fiction ne pousse que sur la Terre ; l’humanité est la seule espèce capable d’imaginer ce qui ne se passe pas. Les intelligences consomment la fiction comme s’il s’agissait d’une épice rare et délicieuse. Seulement, elles ont été trop gourmandes et elles l’ont consommée jusqu’à l’épuiser. Maintenant, il leur en faut plus encore.
Hagen, mathématicien, Claus, astronaute, Julia Gay Morrison, écrivain à succès, et Béatrice, une G4 (très ancien modèle de robot, à la mémoire corrompue), sont accueillis dans un hôtel délabré de Piriapolis (Uruguay) par le Colonel Brindisi des Opérations Spéciales Terriennes, pour une mission délicate : inventer en 24 heures une fiction que les intelligences n’aient pas déjà ingurgitée. Il en va de la survie de l’espèce.
L’équipe se met au travail tant bien que mal et non sans moult difficultés. Elle commence à construire une fiction : Brenda, une jeune fille vénézuélienne, a été tenue enfermée en secret dans une clinique où elle a subi d'innombrables opérations de chirurgie esthétique. Le pétrole s’étant épuisé, la seule source de richesse du Venezuela reste la beauté. Certaines corporations illégales, avec la complicité de l’Etat, convainquent des jeunes filles de se laisser opérer pour mouler leurs corps selon un modèle de beauté prévu pour le futur. Mais, parfois, ils parient sur le mauvais cheval. C’est le cas de Brenda. Son traitement est abandonné et elle reste à michemin entre la beauté possible et l’horreur absolue. De plus, elle découvre qu’elle n’est pas la seule future Miss Venezuela. Elle cherche alors à se venger en tuant médecins et policiers, et peut-être aussi en complotant contre le président Chavez.
John Jairo Lazaro - policier devenu boulimique et drogué après un guet-apens où il a failli mourir et à qui on a retiré sa plaque - est l’anti-héros qui tentera de résoudre l’affaire, menant son enquête dans un sous-monde de travestis et de transsexuels.
Les liens entre l’équipe de Piriapolis et la fiction au Venezuela sont de plus en plus étroits, jusqu’à ce que les deux mondes se croisent dans un tournant digne de Borges. Ce n’est pas l’équipe de Piriapolis qui inventait la fiction, mais ils étaient eux-mêmes imaginés par la petite Brenda.
Mêlant théâtre et cinéma, La Paranoïa s’avère être une formidable machine désopilante qui démonte les mécanismes de la fiction.