La pièce se déroule en 1495 dans trois lieux différents : le Ciel, l'Enfer et la cour du Pape Alexandre VI, né Rodrigo Borgia. Dieu le Père, un vieillard sénile et fragile, Jésus le simple d'esprit et Vierge Marie sont informés de la situation scandaleuse sur la Terre, en particulier à Naples, et des orgies à la cour du Pape. À Pâques, ils inspectent eux-mêmes le Vatican et sont alors témoins des jeux et intrigues obscènes des courtisans. Cela les convainc de conclure un accord avec le Diable : celui-ci doit inventer une peine terrible qui survienne immédiatement après les péchés charnels sans pour autant priver les hommes de la rédemption. La force de création de Dieu est en effet épuisée ; il ne peut plus créer d'être humain, et dépend donc de ceux existant. En retour, le Diable exige un portail magnifique pour l'enfer délabré, le droit à des entretiens inopinés avec Dieu et surtout la liberté de répandre ses idées, car « quand quelqu'un pense, et n'a pas le droit de faire part de ses idées à d'autres personnes, c'est là la plus horrible de toutes les tortures. » La peine inventée par le Diable est la syphilis. Pour l'apporter sur la Terre, il engendre avec Salomé (la personne la plus rusée de l'enfer) « l'Épouse », une femme irrésistiblement belle, qui contamine d'abord le Pape, puis les cardinaux, puis les évêques et enfin le reste de la hiérarchie de l'Église. La maladie touche alors très vite l'humanité tout entière.