Après des études littéraires et un passage à l'École de la Rue Blanche (ENSATT), François Morel entame une carrière de comédien et entre dans la troupe de Jérôme Deschamps et Macha Makeïeff. Il joue dans Lapin-Chasseur, Les Frères Zénith, Les Pieds dans l'eau, Les Brigands, C'est magnifique, Les Précieuses Ridicules et il est Monsieur Morel dans les Deschiens sur Canal + de 1993 à 2000.

Il écrit et interprète Les Habits du dimanche mis en scène par Michel Cerda, en tournée dans toute la France pendant trois ans.

Il joue dans Feu la mère de Madame et Mais n'te promène donc pas toute nue de Georges Feydeau, mis en scène par Tilly et, au Théâtre du Rond-Point, dans Le Jardin aux Betteraves de Roland Dubillard, mis en scène par Jean-Michel Ribes. Il a créé le spectacle Bien des choses en juillet 2006 avec Olivier Saladin. Le livre du spectacle est sorti chez Futuropolis avec des illustrations de Pascal Rabaté et le DVD chez Polydor.

Entre novembre 2007 et 2009, il joue Les Diablogues de Roland Dubillard avec Jacques Gamblin, au Théâtre du Rond-Point et en tournée, dans une mise en scène de Anne Bourgeois.

Parce qu'il adore la chanson et le théâtre, il écrit en 2006 ses propres textes de chansons pour le spectacle Collection Particulière mis en scène par Jean-Michel Ribes au Théâtre du Rond-Point. Le disque et le DVD du spectacle sont sortis chez Polydor. Il a demandé à Juliette de le mettre en scène dans son nouveau concert Le soir, des lions, sur des musiques de Reinhardt Wagner et d’Antoine Sahler. Le spectacle a été créé à La Coursive (La Rochelle) en février 2010, a été joué au Théâtre du Rond-Point et en tournée. Le disque est sorti chez Polydor.

Il met en scène en mai 2011 Instants critiques, un spectacle à partir des échanges entre Jean-Louis Bory et Georges Charensol, critiques emblématiques de la célèbre émission radiophonique Le Masque et la Plume, interprétés par Olivier Broche et Olivier Saladin. De novembre 2011 à janvier 2013, il a été Monsieur Jourdain dans Le Bourgeois Gentilhomme mis en scène par Catherine Hiegel.

En avril 2013, il créé à La Coursive (La Rochelle) La fin du monde est pour dimanche, mis en scène par Benjamin Guillard. Ce spectacle sera joué 60 fois à la Pépinière dans le cadre de sa Carte Blanche qui a réuni six spectacles (Instants Critiques, Hyacinthe et Rose, Bien des Choses, La fin du monde est pour dimanche, Le soir, des lions... et 2h22).

En janvier 2016, il créé à La Coursive son troisième concert « La Vie (tire provisoire) », mis en scène par Juliette avec Antoine Sahler et trois musiciens. Le disque est sorti chez Jive Epic (Sony) puis dans une nouvelle version augmentée du Grand Livre du spectacle.

François Morel reçoit en 2017 le Grand prix de l’ Académie Charles Cros pour son album La vie (titre provisoire).

Il a créé en mai 2018 son spectacle sur Raymond Devos « J’ai des doutes », en tournée dans toute la France depuis, au Rond-Point en décembre 2018 et à la Scala en novembre et décembre 2019. Il reçoit en 2019 le Molière du meilleur comédien dans un spectacle de théâtre public ainsi que le Prix Humour de la SACD.

Il créera son nouveau spectacle à la Scala en janvier 21 « Tous les marins sont des chanteurs » avec Gérard Mordillat, Antoine Sahler et Amos Mah.

Par ailleurs, il a été acteur dans les films de Etienne Chatiliez, Lucas Belvaux, Jacques Otmezguine, Christophe Barratier, Michel Munz et Gérard Bitton, Guy Jacques, Pascal Thomas, Gérard Mordillat, Pierre-François Martin Laval, Jean-Michel Ribes, Tonie Marshall, Jean-Pierre Améris et dans la série Le Baron Noir Pour Canal +.

Il écrit des chansons pour Norah Krief, Natalie Miravette, Juliette, Juliette Gréco, Anne Baquet, Maurane, François Fabian…

Il a écrit la préface pour le théâtre complet de Jules Renard, sorti en avril 2010 chez Omnibus, le livre « Hyacinthe et Rose », sorti en octobre 2010 aux Editions Thierry Magnier, avec les illustrations de Martin Jarrie, « La Raison du plus fou », portrait impertinent de Raymond Devos, sorti au Cherche Midi en décembre 2012, « La Vie des gens », avec les illustrations de Martin Jarrie, Editions Les Fourmis rouges, mai 2013.

Cinq recueils de ses chroniques à France-Inter sont sortis chez Denoël : « L’air de rien » « Je veux être futile à la France », «  Je rigolerais qu’il pleuve », « Jamais la même chose » et le dernier en septembre 2019 « Je n’ai encore rien dit. »

Le livre-CD « Meuh » est sorti chez Denoël en septembre 15. Le livre-CD « Pierre et le Loup » est sorti en novembre 2014 chez Hélium et Radio France Editions. Le deuxième est sorti l’automne 2016.

Un coffret avec 5 DVD de ses pièces de théâtre est sorti en décembre 2017.

Son premier roman « C’est aujourd’hui que je vous aime » est sorti en mars 2018 aux Editions du Sonneur. L’adaptation en BD avec le dessinateur Pascal Rabaté est sorti aux Arènes le 31 janvier 2019. Une lecture musicale est née aussi, avec Antoine Sahler et Amos Mah.

Le livre « Tous les Marins sont les chanteurs » écrit avec Gérard Mordillat et Antoine Sahler sort en octobre 2020 chez Calmann Lévy. Le disque sort en octobre chez Sony.

François a écrit avec son fils Valentin « le Dictionnaire amoureux de l’Inutile. » Sortie 1er octobre 2020 chez Plon.

Depuis septembre 2009, il assure une chronique sur France Inter tous les vendredis matins dans le 7-9, Le billet de François Morel.